Eine Kombinationstherapie mit Relugolix plus Estradiol plus Norethisteron reduzierte in einer Phase.3-Studie Endometrioseschmerzen. Die Add-back-Therapie mit Sexualhormonen schient die GnRH-Analogon-bedingte Nebenwirkungen wie Osteoporose zu reduzieren. (s / Foto:
GnRH-Analoga verringern Schmerzen bei Endometriose, doch erhöhen sie die Osteoporosegefahr und sind daher nur kurzfristig indiziert. Eine gleichzeitige Add-back-Therapie mit Estradiol und Norethisteron reduziert den Knochendichteverlust und Endometriose-bedingte Schmerzen und könnte das Problem lösen. Der Zulassungsantrag dürfte nicht lange auf sich warten lassen.
Das orale Kombinationsarzneimittel Ryeqo mit 40 mg Relugolix, 1 mg Estradiol und 0,5 mg Norethisteron ist zugelassen zur Behandlung von Uterusmyomen. Alle drei Wirkstoffe – aus der Gruppe der Gonadotropin Releasing-Hormon Analoga, Estrogene und Gestagene – kennt man aber auch aus einer anderen Indikation: Endometriose. Allerdings dürfen derzeit zulassungskonform bei Endometriose nur Dienogest als Monopräparat oder GnRH-Analoga angewendet werden – Estrogen/Gestagen-Kombinationen fehlt die Zulassung ebenso einer Kombination der Sexualhormone mit einem GnRH-Analogon. Ändert sich das in Kürze? Zwei Studien – SPIRIT 1 und SPIRIT 2 –, veröffentlicht in „The Lancet“ („Once daily oral relugolix combination therapy versus placebo in patients with endometriosis-associated pain: two replicate phase 3, randomised, double-blind, studies (SPIRIT 1 and 2)“), schüren Hoffnungen: Könnte eine Kombinationsbehandlung mit Relugolix, Estradiol und Norethisteron nicht nur bei Uterusmyomen helfen, sondern auch Endometriose-bedingte Schmerzen lindern?
Die Wissenschaftler untersuchten in SPIRIT 1 und SPIRIT 2 (multizentrisch – Afrika, Australasien, Europa, Nordamerika und Südamerika –, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, Phase-3), prämenopausale Frauen (Alter von 18 bis 50 Jahre) mit Endometriose und mäßiger, schwerer oder sehr schwerer Dysmenorrhoe (mindestens 4 auf der Numerical Rating Scale – dabei gilt: 0=keine Schmerzen, 10=schlimmste vorstellbare Schmerzen) und nicht-menstruellen Beckenschmerzen (Wert von mindestens 2,5 beim Endometriosis Associated Pain Severity Score). Die Frauen mussten während der Studie auf hormonelle Verhütungsmittel verzichten und durften nicht teilnehmen, falls ihre Knochendichte zu gering war (Dual Energy X-Ray Absorptiometry Z-Score < -2; dabei gilt: Osteopenie: -1 bis -2,5; Osteoporose: ≤ -2,5).
Unter Endometriose leiden etwa 10 Prozent der Frauen im gebärfähigen Alter, Kardinalsymptome sind Schmerzen und Unfruchtbarkeit. Ziel einer Endometriose-Behandlung, die stets als Langezeitbehandlung angelegt ist, ist eine therapeutische Amenorrhoe bei den Patientinnen. Herausfordernd ist vor allem, dass es bei der Hälfte der Patientinnen jedoch innerhalb von fünf Jahren zu einem Rezidiv der Symptome kommt – unabhängig davon, ob chirurgisch oder medikamentös behandelt wurde („The New England Journal of Medicine“: „Review Article: Endometriosis“, veröffentlicht 2020). Das bedeutet jedoch: Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten sind mitnichten für alle Patientinnen ausreichend, um eine Symptomfreiheit zu erreichen. Die Patientinnen leiden folglich unter Schmerzen, benötigen wiederholt Operationen oder dauerhaft Schmerzmittel. „Da die derzeitigen medikamentösen Behandlungen und chirurgischen Eingriffe möglicherweise nur eine unvollständige Schmerzlinderung bieten, sind die Patientinnen auf die Einnahme von Opioiden zur Schmerzkontrolle sowie auf wiederholte Operationen angewiesen“, erklären die Wissenschaftler in „The Lancet“. Als Erstlinienbehandlung dienen Gestagene, zugelassen ist Dienogest als Monopräparat – das rät auch die gemeinsame S2k-Leitlinie (Deutschland, Österreich, Schweiz) „Diagnostik und Therapie der Endometriose“. Als Zweitlinientherapie schlagen die Leitlinienautoren kombinierte Hormonpräparate, andere Gestagene als Dienogest oder GnRH-Analoga vor. GnRH-Analoga scheiden als Mittel der Wahl, trotz sehr guter Wirksamkeit aus, da sie zahlreiche Nebenwirkungen – klimakterische Beschwerden und Osteoporose – mit sich bringen, weswegen auch die Behandlungsdauer auf drei bis sechs Monate zu begrenzen ist. Allerdings kann eine sogenannte Add-back-Therapie – eine parallele Einnahme eines kombinierten Estrogen-Gestagen-Präparats (off-Label) – Estrogenmangel-bedingte Nebenwirkungen verringern, sodass die Leitlinienautoren eine GnRH-Behandlung auch für bis zu zwölf Monate für möglich halten.
Die Frauen erhielten (1:1:1) einmal täglich ein orales Placebo, eine Relugolix-Kombinationstherapie (Relugolix 40 mg, Estradiol 1 mg, Norethisteronacetat 0,5 mg) oder eine verzögerte Relugolix-Kombinationstherapie (Relugolix 40 mg als Monotherapie, gefolgt von einer Relugolix-Kombinationstherapie, jeweils 12 Wochen lang) über 24 Wochen. Mit der verzögerten Relugolix-Gruppe wollten die Wissenschaftler die Monotherapie mit der Kombinationstherapie hinsichtlich Knochendichte und vasomotorischer Symptome vergleichen.
Als co-primäre Endpunkte definierten die Wissenschaftler die Ansprechraten der Patientinnen in Woche 24: Bessern sich Dysmenorrhoe und nicht-menstruelle Beckenschmerzen, die jeweils anhand der NRS-Scores und des Schmerzmittelverbrauchs bestimmt wurden, signifikant unter Relugolix, Estradiol plus Norethisteron?
Von den 638 Patient:innen in SPIRIT 1 (Dezember 2017 bis Dezember 2019) und den 623 Patient:innen in SPRINT 2 (November 2017 und Oktober 2019) erhielten jeweils ein Drittel Placebo, eine Relugolix-Kombinationstherapie oder eine verzögerte Relugolix-Kombinationstherapie. Vorweg: Beide Studien erreichten die Studienendpunkte.
SPIRIT 1: Bei drei Viertel der Patientinnen (75 Prozent; 158 von 212) besserte sich die Dysmenorrhoe durch die Relugolix-Kombinationsbehandlung statistisch signifikant verglichen mit der Placebogruppe – hier berichtete nur jede Vierte (27 Prozent; 57 von 212) über weniger Dysmennorhoe. Ähnliche Ergebnisse förderte SPIRIT 2 zutage: 75 Prozent (155 von 206) der Patientinnen spürten eine Besserung ihrer Dysmenorrhoe-Beschwerden, unter Placebo war es knapp jede Dritte (30 Prozent; 62 von 204 Patientinnen). Auch bei einer verzögerten Kombinationstherapie – wenn die Patientinnen zunächst für 12 Wochen Relugolix erhielten und sodann Estradiol/Norethisteron für weitere 12 Wochen – spürten 72 Prozent (SPIRIT 1) und 73 Prozent (SPIRIT 2) der Endometriosepatientinnen eine Besserung bei Dysmennorhoe. Der Erfolg einer verzögerten Kombinationstherapie ist damit ähnlich wie bei direktem Start einer Sexualhormon-Ergänzung.
Auch bei nicht-menstruellen Beckenschmerzen half eine Relugolix-Kombinationsbehandlung den Patientinnen besser als eine Placebotherapie: Die Beschwerden besserten sich unter Relugolix plus Estrogen-Gestagen bei 58 Prozent (124 von 212) der Patientinnen, unter Placebo gaben 40 Prozent (84 von 212) eine Besserung an (SPIRIT 1). Auch in SPIRIT 2 war die Relugolix-Kombination Placebo überlegen: Zwei Drittel der Patientinnen ging es bezogen auf nicht-menstruelle Beckenschmerzen besser unter Relugolix-Kombinationstherapie (66 Prozent; 136 von 206), unter Placebo waren es 43 Prozent (87 von 204 Patientinnen). Wie auch bei Dysmenorrhoe waren die Ansprechraten hinsichtlich nicht-menstrueller Beschwerden bei verzögerter Relugolix-Kombibehandlung ähnlich: 58 Prozent (SPIRIT 1) und 53 Prozent (SPIRIT 2).
Signifikante Verbesserungen berichteten die Patientinnen auch bei weiteren Endometriose-bedingten Problemen (sekundäre Endpunkte), jeweils verglichen mit Placebo:
Wann konnten die Frauen Besserungen berichten? Den Studienautoren zufolge zeichnete sich ein Nutzen der Relugolix-Kombinationstherepie bei Dysmenorrhe nach acht Wochen, bei nicht-menstrualen Beckenschmerzen nach zwölf Wochen ab.
Gefürchtet bei einer GnRH-Analoga-Behandlung sind unter anderem Nebenwirkungen auf die Knochendichte. Schützt eine ergänzende Estrogen-Gestagen-Kombination vor einer abnehmenden Knochenmineralisation? Das sollte der Vergleich einer sofortigen Relugolix-Kombination mit einer verzögerten Relugolix-Kombination herausarbeiten. Die Knochenmineraldichte verringerte sich in der direkten Dreier-Kombination um 0,7 Prozent (SPIRIT 1) und 0,78 Prozent (SPIRIT 2), jeweils verglichen mit Placebo, bei dem sich die Knochendichte um 0,21 Prozent (SPIRIT 1) bzw. 0,02 Prozent (SPIRIT 2) reduzierte. Damit veränderten sich die Knochenmineraldichten (Lendenwirbelsäule, Hüfte) von Studienbeginn bis Woche 12 und 24 unter Relugolix-Kombinationstherapie in beiden Studien weniger als 1 Prozent.
Ergänzten die Patientinnen Estradiol/Norethisteron erst nach zwölf Wochen Monotherapie mit Relugolix, hatten sie eine um 2 Prozent (SPIRIT 1) bzw. 1,9 Prozent (SPIRIT 2) geringere Knochendichte verglichen mit der Placebogruppe. Allerdings war eine deutliche Abnahme der Knochenmineraldichte (Lendenwirbelsäule, Hüfte) vor allem bis Woche zwölf (Monotherapie Relugolix) zu beobachten. Nach Übergang in die Kombinationstherapie mit kombinierten Sexualhormonen stabilisierte sich der Knochendichtewert.
Am häufigsten berichteten die Patientinnen über Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Hitzewallungen als unerwünschte Ereignisse. Zudem erfassten Ärzte in beiden Studien insgesamt neun Berichte über Selbstmordgedanken (zwei in der Placebo-Vorlaufstudie, zwei in der Placebo-Gruppe, zwei in der Relugolix-Kombinationstherapie-Gruppe und drei in der Gruppe mit verzögerter Relugolix-Kombinationstherapiie). Es wurden keine Todesfälle gemeldet. Die Nebenwirkungsrate war den Studienautoren zufolge unter Therapie und Placebo vergleichbar.
Die Wissenschaftler ziehen das Fazit, dass die einmal täglich verabreichte Relugolix-Kombinationstherapie Endometriose-assoziierte Schmerzen signifikant verbesserte und gut verträglich war. Diese orale Therapie habe das Potenzial, den ungedeckten klinischen Bedarf an einer langfristigen medizinischen Behandlung der Endometriose zu decken und den Bedarf an Opioiden oder wiederholter chirurgischer Behandlung zu verringern.
Celine Bichay , Apothekerin, Redakteurin DAZ redaktion@daz.online