Ziel Es sollte untersucht werden, ob ein hoher Milchkonsum bei Frauen und Männern mit Sterblichkeit und Frakturen assoziiert ist.Einstellung Drei Provinzen in Mittelschweden.Teilnehmer Zwei großen schwedischen Kohorten, einer mit 61.433 Frauen (39-74 Jahre zu Studienbeginn 1987-90) und einer mit 45.339 Männern (45-79 Jahre zu Studienbeginn 1997), wurden Fragebögen zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln verabreicht.Die Frauen beantworteten 1997 einen zweiten Fragebogen zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln.Hauptzielparameter Multivariable Überlebensmodelle wurden angewendet, um den Zusammenhang zwischen Milchkonsum und Zeit bis zum Tod oder Bruch zu bestimmen.Ergebnisse Während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 20,1 Jahren starben 15.541 Frauen und 17.252 erlitten eine Fraktur, davon 4.259 eine Hüftfraktur.In der männlichen Kohorte mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 11,2 Jahren starben 10.112 Männer und 5.066 erlitten eine Fraktur, davon 1.166 Fälle von Hüftfrakturen.Bei Frauen betrug die adjustierte Mortalitäts-Hazard-Ratio für drei oder mehr Gläser Milch pro Tag im Vergleich zu weniger als einem Glas pro Tag 1,93 (95 % Konfidenzintervall 1,80 bis 2,06).Für jedes Glas Milch betrug die adjustierte Hazard Ratio der Gesamtmortalität 1,15 (1,13 bis 1,17) bei Frauen und 1,03 (1,01 bis 1,04) bei Männern.Für jedes Glas Milch wurde bei Frauen keine Verringerung des Frakturrisikos mit höherem Milchkonsum für eine beliebige Fraktur (1,02, 1,00 bis 1,04) oder für eine Hüftfraktur (1,09, 1,05 bis 1,13) beobachtet.Die entsprechenden adjustierten Hazard Ratios bei Männern waren 1,01 (0,99 bis 1,03) und 1,03 (0,99 bis 1,07).In Teilproben von zwei zusätzlichen Kohorten, einer bei Männern und einer bei Frauen, wurde eine positive Assoziation zwischen der Milchaufnahme und sowohl Urin 8-iso-PGF2α (ein Biomarker für oxidativen Stress) als auch Serum-Interleukin 6 (ein Haupt-Biomarker für Entzündungen) festgestellt.Schlussfolgerungen Eine hohe Milchaufnahme war in einer Kohorte von Frauen und in einer anderen Kohorte von Männern mit einer höheren Sterblichkeit und bei Frauen mit einer höheren Inzidenz von Frakturen verbunden.Angesichts der Beobachtungsstudiendesigns mit der inhärenten Möglichkeit verbleibender Verwirrung und umgekehrter Kausalitätsphänomene wird eine vorsichtige Interpretation der Ergebnisse empfohlen.Eine Ernährung, die reich an Milchprodukten ist, wird gefördert, um die Wahrscheinlichkeit osteoporotischer Frakturen zu verringern.Milch enthält 18 von 22 essentiellen Nährstoffen, darunter Kalzium, Phosphor und Vitamin D, das besonders wichtig für das Skelett ist.Die Aufnahme dieser Nährstoffe im Darm wird durch die enzymatische Fähigkeit zur Verdauung von Laktose zu D-Glucose und D-Galactose durch Mutation im Laktase-Gen verbessert, einer Variante, die bei Menschen mit nordeuropäischen Vorfahren üblich ist.1 2 Eine Aufnahme von Milchprodukten entsprechend drei oder Vier Gläser Milch pro Tag sollen mindestens 20 % der Gesundheitskosten im Zusammenhang mit Osteoporose einsparen.3Eine hohe Milchaufnahme kann jedoch unerwünschte Wirkungen haben, da Milch die Hauptnahrungsquelle für D-Galactose ist.Experimentelle Beweise bei mehreren Tierarten deuten darauf hin, dass eine chronische Exposition gegenüber D-Galactose gesundheitsschädlich ist, und die Zugabe von D-Galactose durch Injektionen oder in die Nahrung ist ein etabliertes Tiermodell für das Altern.4 5 6 7 Selbst eine niedrige Dosis von D- Galactose induziert Veränderungen, die dem natürlichen Altern bei Tieren ähneln, einschließlich einer verkürzten Lebensspanne, die durch oxidativen Stress, chronische Entzündungen, Neurodegeneration, verminderte Immunantwort und genetische Veränderungen der Transkription verursacht wird.5 7 Eine subkutane Dosis von 100 mg/kg D-Galactose beschleunigt die Seneszenz in Mäuse.5 Dies entspricht 6-10 g beim Menschen, entsprechend 1-2 Gläsern Milch.Ausgehend von einer Laktosekonzentration in Kuhmilch von ca. 5 % enthält ein Glas Milch ca. 5 g D-Galactose.Die Zunahme von oxidativem Stress mit zunehmendem Alter und chronischer Entzündung ist nicht nur ein pathogenetischer Mechanismus von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs beim Menschen8 9, sondern auch ein Mechanismus von altersbedingtem Knochenschwund und Sarkopenie.9 10 Die hohe Menge an Lactose und damit D-Galactose in Milch mit theoretischen Einflüssen auf Prozesse wie oxidativen Stress und Entzündungen macht die Empfehlungen zur Erhöhung der Milchaufnahme zur Vorbeugung von Knochenbrüchen zu einem denkbaren Widerspruch.Aufgrund des hohen Laktosegehalts in Milch stellten wir die Hypothese auf, dass ein hoher Milchkonsum den oxidativen Stress erhöhen kann, was wiederum das Mortalitäts- und Frakturrisiko beeinflusst.Metaanalysen von Kohortenstudien zum Zusammenhang zwischen Milchprodukten und Milchkonsum in Bezug auf Mortalität11 und Frakturen12 13 haben kein klares Risikomuster ergeben, und es fehlen Beweise aus randomisierten Studien.Die Trennung der Milchaufnahme vom Verzehr anderer Milchprodukte kann von Bedeutung sein, da bei Käse und fermentierten Milchprodukten (z. B. Sauermilch und Joghurt) aufgrund ihrer geringeren oder nicht vorhandener Gehalt an Laktose und Galactose,14 15 mögliche probiotische antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen16 17 18 und Auswirkungen auf die Darmmikrobiota.19 20 21 Tatsächlich wurde eine hohe Aufnahme fermentierter Milchprodukte mit einem verringerten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht18 22 23 24 wohingegen eine hohe Milchaufnahme mit einem tendenziell ungünstigen Risikoprofil für die Entwicklung von Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zusammenhängt.18 23 24 Wir haben daher den Zusammenhang zwischen hoher Milchaufnahme mit Todesrisiko und Knochenbrüchen bei Frauen und Männern untersucht.Wir untersuchten auch biologische Marker für oxidativen Stress und Entzündungen im Zusammenhang mit der Milchaufnahme beim Menschen.Wir verwendeten zwei gemeinschaftsbasierte Kohorten, die schwedische Mammographie-Kohorte25 26 und die schwedische Männerkohorte27, um den Zusammenhang zwischen Milchkonsum und Sterblichkeits- und Frakturraten zu analysieren.Abbildung 1⇓ zeigt die Studienstichprobe.In den Jahren 1987-90 erhielten alle 90.303 Frauen im Alter von 39-74 Jahren mit Wohnsitz in zwei schwedischen Provinzen (Uppsala und Västmanland, beide in Mittelschweden) eine postalische Einladung zu einem routinemäßigen Mammographie-Screening.Dieser Einladung war ein Fragebogen zur Ernährung (Fragebogen zur Lebensmittelhäufigkeit) und zum Lebensstil beigelegt, der von 74 % der Frauen ausgefüllt wurde.1997 wurde ein weiterer, erweiterter Fragebogen an diejenigen versandt, die noch im Untersuchungsgebiet lebten (Rücklaufquote 70 %).In der vorliegenden Studie standen 61.433 Frauen in der schwedischen Mammographie-Kohorte mit Ausgangsdaten von 1987-90 und 38.984 mit aktualisierten Informationen von 1997 für die Analyse zur Verfügung.Die Kohorte schwedischer Männer wurde im Herbst 1997 gegründet. Alle Männer im Alter von 45 bis 79 Jahren mit Wohnsitz in den Provinzen Örebro und Västmanland in Mittelschweden wurden zur Teilnahme an der Studie eingeladen (n=100 303).Dieser Einladung war ein Fragebogen beigelegt, der sowohl die Ernährung (Fragebogen zur Lebensmittelhäufigkeit) als auch den Lebensstil abdeckte und von 48 850 Männern ausgefüllt wurde.Trotz der Rücklaufquote von 49 % gilt die Kohorte der schwedischen Männer als repräsentativ für schwedische Männer in dieser Altersgruppe in Bezug auf Altersverteilung, Bildungsniveau und Prävalenz von Übergewicht.27 Nach Ausschluss umfasste die endgültige Stichprobe 45 339 Männer ( Abb. 1).Abb. 1 Flussdiagramm der StudienprobenDie Teilnehmer berichteten über ihre durchschnittliche Konsumhäufigkeit von bis zu 96 Lebensmitteln und Getränken im vergangenen Jahr,25 27 28 – das heißt, wie viele Portionen üblicher Lebensmittel, einschließlich Milch, fermentierter Milch und Joghurt, pro Tag oder Woche sie zu sich nahmen , und Käse.Es wurde angegeben, dass eine Portion Milch einem Glas mit 200 ml entspricht.Im ersten Fragebogen in der schwedischen Mammographie-Kohorte waren die Kategorien vorgegeben, aber im zweiten Fragebogen und demjenigen, der in der Kohorte der schwedischen Männer verwendet wurde, konnten die Teilnehmer die genaue Anzahl der Portionen der Milchprodukte (Milch, fermentierte Milch, Joghurt) eingeben , und Käse) verbrauchten sie einen Tag oder eine Woche.Die Milchaufnahme wurde nach dem Fettgehalt angegeben, und wir summierten die Aufnahme zu einem einzigen Maß, das die Gesamtmilchaufnahme auf einer kontinuierlichen Skala darstellt.Wir schätzten die Nährstoffaufnahme, indem wir die Verzehrshäufigkeit jedes Lebensmittels mit dem Nährstoffgehalt altersspezifischer Portionsgrößen und Referenzdaten aus der Datenbank der schwedischen nationalen Lebensmittelbehörde multiplizierten.29 Die Residualmethode wurde verwendet, um alle Nährstoffaufnahmen für die Gesamtenergieaufnahme anzupassen. 30 Gemäß Validierungsstudien zur Milchaufnahme betrug die Korrelation zwischen dem Fragebogen zur Häufigkeit der Ernährung und vier siebentägigen Ernährungsaufzeichnungen alle drei Monate, einem Goldstandard, etwa 0,7.31 Darüber hinaus haben wir bei beiden Geschlechtern eine positive Assoziation zwischen gefunden berichtete über die Aufnahme von Milch und den Fettgewebegehalt von Pentadecansäure, einem biologischen Marker, der die durchschnittliche langfristige Aufnahme von Milchfett widerspiegelt – das heißt, es ist sowohl in Milch als auch in fermentierten Milchprodukten vorhanden.32 33Wir berücksichtigten Ergebnisse, die zwischen dem Studieneintritt (Datum des Mammographie-Screenings 1987-90 für die schwedische Mammographie-Kohorte und 1. Januar 1998 für die Kohorte der schwedischen Männer) und dem 31. Dezember 2010 registriert wurden. Die Nachsorge bis zum Tod erfolgte über das schwedische Todesursachenregister .Eine vollständige Verknüpfung mit dem Register ist durch die persönliche Identifikationsnummer möglich, die allen Einwohnern Schwedens zugeteilt wird.Wir haben die zugrunde liegende Todesursache aus dem schwedischen Todesursachenregister verwendet, um die Sterblichkeit aus allen Ursachen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (internationale Klassifikation von Krankheiten, 10. Revision; ICD-10-Codes I00–I99) und Krebs (ICD-10 C-Codes ).Für 1987 bis 1996 verwendeten wir entsprechende ICD-9-Codes.Die Genauigkeit der Klassifizierung der Todesursachen im schwedischen Register ist hoch.34Wir sammelten Frakturereignisse durch Verknüpfung mit dem schwedischen nationalen Patientenregister.Wir haben jedes Frakturereignis als Krankenhauseinweisung oder ambulanten Besuch mit den ICD-10-Codes S12-S92 definiert.Fälle von Hüftfrakturen wurden durch die Codes S720-S722 definiert.Unter Verwendung einer zuvor validierten und genauen Methode trennten wir die Einweisungen wegen eines Frakturvorfalls von der Wiederaufnahme wegen eines früheren Frakturereignisses.25 35 In Analysen verwendeten wir nur das erste Frakturereignis.Fälle von Frakturen aufgrund eines vermuteten High-Impact-Traumas haben wir in der Analyse belassen, da es Hinweise auf vergleichbare Erhöhungen des Risikos von Low-Impact- und High-Impact-Trauma-Frakturen im Zusammenhang mit abnehmender Knochendichte bei älteren Menschen (≥60 Jahre) gibt.36 37 Pathologisch Frakturen als Folge eines Tumors wurden nicht als Endpunkt eingeschlossen.Aus den Fragebögen erhielten wir Informationen zu Lebensstil, Gewicht und Größe.Für die schwedische Mammographie-Kohorte umfassten die Fragebögen auch Informationen zur Anwendung der postmenopausalen Östrogentherapie, zum menopausalen Status und zur Parität.In den Fragebögen von 1997 wurden für beide Kohorten Angaben zum Raucherstatus, zur Einnahme von Kortison und zur körperlichen Aktivität in der Freizeit im vergangenen Jahr erhoben, wobei fünf vordefinierte Kategorien von einer Stunde pro Woche bis zu mehr als fünf Stunden pro Woche reichten.Diese Bewertung der körperlichen Aktivität ist gültig im Vergleich zu Aktivitätsaufzeichnungen und Beschleunigungsmesserdaten.38 Wir haben das Bildungsniveau in vier Kategorien eingeteilt: < 9 Jahre, 10-12 Jahre, > 12 Jahre und andere (z. B. berufliche Bildung).Das Alleinleben wurde nach dem Familienstand kategorisiert (ja: unverheiratet, geschieden, verwitwet/ verwitwet; nein: verheiratet, zusammenlebend).Um den Komorbiditätsindex nach Charlson zu berechnen, haben wir Diagnosecodes aus dem nationalen Patientenregister zusammengetragen.39 40Es hat sich gezeigt, dass die D-Galactose-Supplementierung bei Tieren oxidativen Stress und Entzündungen erhöht.4 5 6 7 Um den Zusammenhang zwischen Milchaufnahme und biologischen Markern für oxidativen Stress und Entzündungen (Abb. 1) zu beurteilen, analysierten wir zusätzlich eine klinische Subkohorte der schwedischen Mammographie Kohorte25 und die zuvor beschriebene Uppsala Longitudinal Study of Adult Men Kohorte.41 Wir bewerteten die Nahrungsaufnahme durch einen dritten Fragebogen zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln in der schwedischen Mammographie-Kohorte, klinisch (n = 5022; Durchschnittsalter 70 Jahre) und durch Aufzeichnung der Ernährung für eine Woche im Alter von 71 Jahren Jahre in der Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (n=1138).Bei 892 Frauen (Durchschnittsalter 70 Jahre) und 633 Männern (Urin gesammelt im Alter von 77 Jahren) analysierten wir den Marker für oxidativen Stress im Urin 8-iso-PGF2α, ein dominantes F2-Isoprostan und ein idealer Standard-Biomarker für oxidativen Stress in vivo.42 We verwendeten Serum aus der gleichen Altersgruppe in der Uppsala Longitudinal Study of Adult Men, um Interleukin 6 (ein wichtiger Biomarker für Entzündungen, n=700) zu analysieren.Für jeden Teilnehmer berechneten wir die Risikozeit bis zum Datum des jeweiligen Ergebnisses, dem Datum der Auswanderung oder dem Ende des Studienzeitraums (31. Dezember 2010), je nachdem, was zuerst eintrat.Wir verwendeten die Cox-Proportional-Hazards-Regression zur Schätzung der altersangepassten und multivariabel angepassten Hazard Ratios und ihrer 95 %-Konfidenzintervalle für vordefinierte Kategorien der Milchaufnahme (< 200, 200–399, 400–599 und ≥ 600 g/d) und für kontinuierlich Milchaufnahme je 200 g/d, entsprechend einem Glas Milch.Da andere Milchprodukte möglicherweise andere gesundheitliche Auswirkungen haben als Milch,18 23 untersuchten wir zusätzlich die Aufnahme von fermentierter Milch und Käse als Expositionen.Die proportionalen Hazard-Annahmen wurden grafisch durch Log-Log-Plots bestätigt.Wir bewerteten nichtlineare Risikotrends unter Verwendung einer eingeschränkten Cox-Spline-Regression mit drei Knoten, die auf den 10., 50. und 90. Perzentilen der Milchproduktaufnahme platziert wurden.43Wir haben den gerichteten azyklischen Graphenansatz44 verwendet, um geeignete Kovariaten für das multivariable Modell auszuwählen (siehe ergänzender Anhang, Abbildung A).Das Modell umfasste Alter, Gesamtenergieaufnahme, Body-Mass-Index, Körpergröße (alle kontinuierlich), Bildungsniveau (≤9, 10-12, >12 Jahre, andere), Alleinleben (ja/nein), Kalziumergänzung (ja/nein ), Vitamin-D-Supplementierung (ja/nein), jemals Kortisonkonsum (ja/nein), ein gesundes Ernährungsmuster, wie zuvor beschrieben45 (kontinuierlich), körperliche Aktivität (fünf Kategorien), Raucherstatus (nie, früher, aktuell), und der Charlson-Komorbiditätsindex (kontinuierlich, 1-16).Wir schlossen andere potenzielle Kovariaten wie Menopausenstatus ein;Hormonersatztherapie;Aufnahme von Kalzium, Vitamin D, Gesamtfett, gesättigten Fettsäuren, Retinol, Alkohol, Kalium, Phosphor und Protein;Parität;und frühere Fraktur jeglicher Art (die letzte bei der Analyse von Hüftfrakturen als Ergebnis in einem zweiten multivariablen Modell, um zu beurteilen, ob diese Kovariaten potenzielle Assoziationen verwechseln oder vermitteln).In der schwedischen Mammographie-Kohorte, von der wir Zugang zu Informationen aus wiederholten Fragebögen hatten, aktualisierten wir die Expositionen und Kovariaten zeitlich, was theoretisch zu stärkeren Ergebnisassoziationen führte.46 Die Analyse in der Kohorte der schwedischen Männer basierte auf einer einmaligen Expositionsbewertung.Unter Verwendung der Monte-Carlo-Mehrfachimputationsmethoden der Markov-Kette haben wir Kovariaten imputiert, die 1987-90 nicht im Basisfragebogen der schwedischen Mammographie-Kohorte, aber 1997 im zweiten Fragebogen bewertet wurden (z. B. Raucherstatus und körperliche Aktivität).Wir führten eine Sensitivitätsanalyse durch, wobei wir die Analyse auf Basisdaten von 1987-90 und 1997 beschränkten, indem wir eine gewöhnliche Cox-Regression ohne zeitaktualisierte Informationen verwendeten.In einer zusätzlichen Sensitivitätsanalyse haben wir unsere Schätzungen für den Milchverzehr um den Verzehr von fermentierter Milch und Käse und umgekehrt angepasst.Wir haben unser zweites multivariables Modell auch für zusätzliche Nährstoffe (außer Laktose) angepasst, von denen bekannt ist, dass sie Bestandteile von Milch sind.Dementsprechend haben wir daher die Veränderung unserer Hazard Ratios nach Anpassung für die Aufnahme von Riboflavin, Thiamin, Niacin, Vitamin B6, Vitamin B12, Folat, β-Carotin, Eisen, Magnesium, Natrium, Selen und Zink bewertet.Um den Einfluss konkurrierender Ereignisse zu beurteilen, verglichen wir die kumulativen Inzidenzkurven für Hüftfrakturen, wobei der Tod aus allen Ursachen als konkurrierendes Ereignis behandelt wurde, mit den Kaplan-Meier-Kurven für Hüftfrakturen nach Kategorien der Milchaufnahme.47 Auch wenn eine konkurrierende Risikoanalyse nicht berücksichtigt wird geeignet für die Ursachenanalyse, was der Zweck unserer Studie war, kann sie zusätzliche wertvolle Informationen für die Risikovorhersage liefern.48 Wir haben eine weitere Sensitivitätsanalyse mit jeder Art von fahrzeugbezogenem Vorfall ohne Bruch als Ergebnis durchgeführt (identifiziert durch ICD-10-Codes V01-99 ohne gleichzeitige Fraktur), die theoretisch keinen Bezug zum Milchkonsum haben sollte.Wir untersuchten, ob in der Kohorte der Uppsala Longitudinal Study of Adult Men eine Fraktur in der Vorgeschichte mit dem Milchkonsum assoziiert war und ob in der schwedischen Mammographie-Kohorte das Auftreten einer Fraktur oder Komorbidität zwischen dem ersten und dem zweiten Fragebogen zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln mit einem veränderten Milchkonsum assoziiert war.Schließlich verwendeten wir eine kubische Spline-Regressionsanalyse, um die Beziehung zwischen der Aufnahme von Milch, fermentierter Milch oder Joghurt, Käse, dem Marker für oxidativen Stress im Urin 8-iso-PGF2α und Serum-Interleukin 6 zu bewerten. Vor der Analyse protokollierten wir beide Biomarker, weil sie transformiert waren ihrer schiefen Verteilungen.Wir haben die Schätzungen für Alter, Body-Mass-Index, Energieaufnahme, Bildung (vier Kategorien), Raucherstatus (nie, früher, aktuell) und körperliche Aktivität (vier Kategorien) angepasst.Die statistischen Analysen wurden mit STATA 11.2 (StataCorp, College Station, TX) und SAS, Version 9.3 (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt.Tabelle 1⇓ listet die Merkmale der Studienteilnehmer nach Kategorien des Milchkonsums auf.Die durchschnittliche Milchaufnahme zu Studienbeginn betrug in der schwedischen Mammographie-Kohorte 240 g am Tag und in der Kohorte der schwedischen Männer 290 g am Tag.Mit zunehmendem Milchverzehr nahm auch die gemeldete Aufnahme für die meisten anderen Nährstoffe, einschließlich der Energieaufnahme, zu, obwohl die Alkoholaufnahme tendenziell abnahm.Es gab im Allgemeinen kleine Unterschiede zwischen den Kategorien des Milchkonsums in Bezug auf Körpergröße, Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln, Familienstand, Komorbidität, Bildungsgrad, Raucherstatus und körperliche Aktivität.Ausgangsmerkmale von Frauen in der schwedischen Mammographie-Kohorte (1987-90) und Männern in der Kohorte schwedischer Männer (1997) nach Kategorien der Milchaufnahme.Werte sind Zahlen (Prozentangaben), sofern nicht anders angegebenWährend einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Jahren und 1.231.818 Risikopersonenjahren in der schwedischen Mammographie-Kohorte starben 15.541 Frauen.Die zugrunde liegende Todesursache war bei 5278 Frauen eine Herz-Kreislauf-Erkrankung und bei 3283 Frauen Krebs.Wir stellten fest, dass 17 252 Frauen irgendeine Art von Fraktur hatten, von denen 4259 eine Hüftfraktur hatten.Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Jahren und 534.094 Risikopersonenjahren innerhalb der schwedischen Männerkohorte starben 10.112 Männer (4.568 an kardiovaskulären Ursachen und 2.881 an Krebs) und 5.379 hatten irgendeine Art von Fraktur;davon hatten 1166 Männer einen Hüftbruch.Bei Frauen in der schwedischen Mammographie-Kohorte beobachteten wir mit einer Analyse, die auf wiederholten Expositionsmessungen basierte, einen positiven Zusammenhang zwischen Milchaufnahme und Gesamtmortalität sowie Frakturen, insbesondere Hüftfrakturen (Tabelle 2⇓ und angepasste Spline-Kurven in Abb. 2⇓).Bei Frauen wurden höhere Raten für Todesfälle aus allen Gründen (adjustierte Hazard Ratio 1,15, 95 % Konfidenzintervall 1,13 bis 1,17, für jedes Glas Milch), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (1,15, 1,12 bis 1,19, für jedes Glas Milch) und beobachtet Krebs (1,07, 1,02 bis 1,11, für jedes Glas Milch) (Tabelle 2 und Abb. 3⇓).Der Milchkonsum von drei oder mehr Gläsern Milch pro Tag (durchschnittlich 680 g pro Tag) im Vergleich zu weniger als einem Glas pro Tag (durchschnittlich 60 g pro Tag) war mit einer Hazard Ratio der Gesamtsterblichkeit von 1,93 (1,80 bis 2,06) verbunden Frauen, mit ungefähr ähnlichen Schätzungen für die kardiovaskuläre Sterblichkeit und etwas niedriger für die Krebssterblichkeit (1,44, 1,23 bis 1,69).Bei Frauen, die täglich drei oder mehr Gläser Milch konsumierten, lag die Hazard Ratio für einen Bruch bei 1,16 (1,08 bis 1,25) und für einen Hüftbruch bei 1,60 (1,39 bis 1,84).Abb. 2 Geschlechtsspezifische, multivariabel angepasste Spline-Kurven der Beziehung zwischen Milchaufnahme und Zeit bis zum Tod durch alle Ursachen, Hüftfraktur und jede Art von Fraktur.Kovariaten waren Alter, Gesamtenergieaufnahme, Body-Mass-Index, Größe, Bildungsniveau, Alleinleben, Calcium-Supplementierung, Vitamin-D-Supplementierung, jemals verwendeter Kortison, gesundes Ernährungsmuster, körperliche Aktivität, Raucherstatus und Charlson-Komorbiditätsindex.Das Spike-Plot repräsentiert die Verteilung der Milchaufnahme.Ein Glas Milch entspricht 200 gMilchkonsum und Zeit bis zum Tod und Fraktur in der schwedischen Mammographie-Kohorte* und der Kohorte schwedischer MännerAbb. 3 Geschlechtsspezifische multivariable angepasste Spline-Kurven der Beziehung zwischen Milchaufnahme und Zeit bis zum Tod durch alle Krebs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD).Kovariaten waren Alter, Gesamtenergieaufnahme, Body-Mass-Index, Größe, Bildungsniveau, Alleinleben, Calcium-Supplementierung, Vitamin-D-Supplementierung, jemals verwendeter Kortison, gesundes Ernährungsmuster, körperliche Aktivität, Raucherstatus und Charlson-Komorbiditätsindex.Das Spike-Plot repräsentiert die Verteilung der Milchaufnahme.Ein Glas Milch entspricht 200 gIn einer Analyse, die auf einer Bewertung einer einzelnen Exposition basierte, hatten Männer in der Kohorte der schwedischen Männer auch eine höhere Sterblichkeitsrate bei höherem Milchkonsum (Tabelle 2, Abb. 2).Allerdings war das Exzessrisiko weniger ausgeprägt als bei Frauen mit einer adjustierten Hazard Ratio von 1,10 (95 % Konfidenzintervall 1,03 bis 1,17) für drei oder mehr Gläser Milch pro Tag (Mittelwert 830 g pro Tag) im Vergleich zu weniger als einem Glas a Tag (durchschnittlich 50 g pro Tag) und war hauptsächlich mit einer erhöhten kardiovaskulären Todesrate verbunden (Tabelle 2 und Abb. 3).Bei Männern wurde keine Verringerung aller Frakturen oder Hüftfrakturraten mit zunehmender Milchaufnahme beobachtet (Abb. 2).Die Tabellen A und B im ergänzenden Anhang zeigen die Ausgangscharakteristika der Teilnehmer nach Kategorien von Käse und fermentierten Milchprodukten (Joghurt und andere Sauermilchprodukte).Die Verteilung der Kovariaten zeigte ein ähnliches Muster wie die Kategorien der Milchaufnahme.In einer Sensitivitätsanalyse waren die Risikoschätzungen der mit dem Verzehr von Käse oder fermentierten Milchprodukten verbundenen Endpunkte entgegengesetzt zu den mit dem Milchkonsum verbundenen Schätzungen.So wiesen Frauen mit hohem Verzehr von Käse oder fermentierten Milchprodukten im Vergleich zu Frauen mit niedrigem Verzehr niedrigere Mortalitäts- und Frakturraten auf (siehe Ergänzungstabellen C und D).Bei jeder Portion wurde die Sterblichkeits- und Hüftfrakturrate um 10–15 % (p < 0,001) reduziert.Risikominderungen bei Männern, basierend auf einer einmaligen Expositionsbeurteilung, waren bescheidener oder nicht vorhanden (siehe Ergänzungstabellen C und D).Wir haben ein erweitertes multivariables Modell durchgeführt, um zu bewerten, ob Nährstoffe, von denen bekannt ist, dass sie mit Osteoporose oder dem Frakturrisiko in Verbindung stehen (Kalzium, Vitamin D, Phosphor, Fett, Protein und Retinol), unsere Schätzungen beeinflussen.Die Anpassung an diese Nährstoffe verstärkte den Zusammenhang zwischen Milchaufnahme und Ergebnissen weiter (siehe Ergänzungstabelle E).Die Assoziationen blieben nach Durchführung weiterer Sensitivitätsanalysen robust.Dementsprechend waren unsere Schätzungen für den Milchverzehr unabhängig vom Verzehr durch fermentierte Milch und Käse (siehe Ergänzungstabellen F und G).Die Schätzungen für fermentierte Milch und Käse wurden abgeschwächt, wenn sie um die Milchaufnahme und untereinander bereinigt wurden (siehe Ergänzungstabellen F und G).Wir haben unser zweites multivariables Modell weiter ausgebaut, um den Einfluss auf unsere Schätzungen durch Anpassungen für zusätzliche Nährstoffe zu bewerten, von denen bekannt ist, dass sie Bestandteile von Milch sind, aber die Gefahrenverhältnisse wurden nur um 4 % oder weniger geändert.Um mögliche Verzerrungen in der schwedischen Mammographie-Kohorte zu untersuchen, die durch die Verwendung zeitaktualisierter Informationen in den Modellen eingeführt wurden, führten wir zusätzliche Sensitivitätsanalysen durch.Erstens haben wir nur Basisdaten aufgenommen, ohne Aktualisierung mit Informationen aus dem zweiten Fragebogen (siehe Ergänzungstabelle H).Zweitens haben wir den zweiten Fragebogen als Grundlage verwendet (siehe Ergänzungstabelle I).Diese Analysen zeigten ein höheres Todes- und Frakturrisiko bei hoher Milchaufnahme, wenn auch mit abgeschwächten Schätzungen im Vergleich zu zeitaktualisierten Aufnahmen (Tabelle 2).Die Angabe des Milchkonsums schien nicht durch Begleiterkrankungen beeinflusst zu sein (siehe Ergänzungstabelle J).Somit hatten Frauen in der schwedischen Mammographie-Kohorte, die in der Nachbeobachtungszeit zwischen dem ersten und dem zweiten Fragebogen zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln eine oder zwei oder mehr Begleiterkrankungen hatten, eine ähnliche Änderung des Milchkonsums wie diejenigen, die während des Zeitraums keine Begleiterkrankungen hatten.In ähnlicher Weise erhöhten Frauen, die vor dem zweiten Fragebogen zur Nahrungshäufigkeit eine Fraktur hatten, ihren Milchkonsum nicht.Die Berichterstattung über fermentierte Milchprodukte wurde vom Komorbiditätsstatus nicht beeinflusst (siehe Ergänzungstabelle J).Es wurde kein Unterschied (P = 0,31) beim Milchkonsum festgestellt zwischen den 13 % der Uppsala Longitudinal Study of Adult Men, die berichteten, dass mindestens ein Elternteil eine Hüftfraktur hatte (1,2 Gläser Milch/Tag, 95 % Konfidenzintervall 1,0 bis 1,3 ) und diejenigen, die keine Hüftfraktur in der Familienanamnese hatten (1,3 Glas Milch/Tag, 1,2 bis 1,3).Wir fanden keinen Einfluss konkurrierender Ereignisse aus der Sterblichkeit für den Zusammenhang zwischen Milchaufnahme und Hüftfraktur (siehe ergänzende Abbildung B).Die Inzidenz von fahrzeugbezogenen Nicht-Fraktur-Zwischenfällen als Folge (n = 1161 Frauen) war bei Frauen mit hohem Milchkonsum nicht höher (Hazard Ratio 0,96, 95 % Konfidenzintervall 0,90 bis 1,03 für jedes Glas Milch).Schließlich war die mit einem höheren Milchkonsum verbundene übermäßige Sterblichkeitsrate auch bei beiden Geschlechtern ohne Fraktur während der Nachbeobachtung offensichtlich (Daten nicht gezeigt).Wir untersuchten weiter, ob die Milchaufnahme mit oxidativem Stress und Entzündungen assoziiert war.Die Milchaufnahme war bei beiden Geschlechtern positiv mit 8-iso-PGF2α und bei Männern mit Interleukin 6 assoziiert (Abb. 4⇓).Der Verzehr von fermentierten Milchprodukten (Sauermilch und Joghurt) zeigte eine negative Beziehung sowohl zum oxidativen Stress als auch zu den Entzündungsmarkern (siehe ergänzende Abbildung C, Tafel A).Bei der Aufnahme von Käse wurde kein solcher Zusammenhang beobachtet (siehe ergänzende Abbildung C, Tafel B).Abb. 4 Angepasste Vorhersagen von Urin-Log(8-iso-PGF2α), einem Marker für oxidativen Stress, bei 892 Frauen (basierend auf Querschnittsdaten, Durchschnittsalter 70 Jahre) und 700 Männern, und Serum-Log(Interleukin 6), einem Marker der Entzündung, bei 633 Männern nach kubischer Spline-Regression mit Milchkonsum.Die Daten für Männer basieren auf dem Milchkonsum im Alter von 71 Jahren und der Messung von Entzündungsmarkern im Alter von 77 Jahren.Kovariaten waren Alter, Body-Mass-Index, Energieaufnahme, Bildung, Raucherstatus und körperliche Aktivität.Ein Glas Milch entspricht 200 gWir beobachteten eine dosisabhängig höhere Sterblichkeits- und Frakturrate bei Frauen und eine höhere Sterblichkeitsrate bei Männern mit Milchkonsum, ein Muster, das bei anderen Milchprodukten nicht festgestellt wurde.Die Milchaufnahme war bei Männern nicht mit der Frakturrate verbunden.Es gab positive Zusammenhänge zwischen der Milchaufnahme und Konzentrationen von Markern für oxidativen Stress und Entzündungen.Zu unseren Studienstärken gehören die populationsbasierten prospektiven Designs bei beiden Geschlechtern in einem Umfeld mit einer großen Bandbreite an Milchkonsum.Die Verwendung wiederholter Messungen der Nahrungsaufnahme in der schwedischen Mammographie-Kohorte erhöhte die Genauigkeit und Präzision der Messungen der Nahrungsaufnahme.Wir haben die Ergebnisse durch nationale Gesundheitsregister und deterministische Datensatzverknüpfungen verfolgt, was eine vollständige Ermittlung ermöglicht.Außerdem haben wir für mehrere wichtige Kovariaten bereinigt, obwohl eine Restverzerrung nicht ausgeschlossen werden kann – obwohl die Ergebnisse beispielsweise um einige Aspekte des sozioökonomischen Status (Bildung und Familienstand) bereinigt wurden, wurden zusätzliche Nuancen von unserer Beobachtungsstudie möglicherweise nicht angemessen erfasst Entwurf.Die Ergebnisse waren unabhängig von Nicht-Laktose-Nährstoffen in der Milch.Wir haben jedoch die nicht ernährungsphysiologischen Inhaltsstoffe von Milchprodukten wie persistente organische Schadstoffe49 und Schwermetalle50 nicht berücksichtigt, aber diese Schadstoffe sollten nicht nur in Milch, sondern auch in fermentierten Milchprodukten konzentriert sein, was unseres Erachtens mit reduzierten Raten verbunden ist von Sterblichkeit und Fraktur.Unsere Ergebnisse gelten möglicherweise nicht für Menschen anderer ethnischer Herkunft, wie z. B. Menschen mit einer hohen Prävalenz von Laktoseintoleranz, oder für Kinder und Jugendliche.Nährstoffkonzentrationen in Milch und anderen Milchprodukten sind variabel und hängen von Faktoren wie Nahrungsanreicherung, Biosynthese, Ernährung des Tieres und physikalisch-chemischen Bedingungen ab,51 die die Verallgemeinerbarkeit unserer Ergebnisse beeinträchtigen könnten.Theoretisch könnten die Befunde zu Frakturen durch ein umgekehrtes Kausalphänomen erklärt werden, bei dem Menschen mit einer höheren Prädisposition für Osteoporose möglicherweise ihre Milchaufnahme bewusst erhöht haben.Wir untersuchten die Zeit bis zum ersten Bruch, was die Wahrscheinlichkeit verzerrter Schätzungen verringert.Darüber hinaus war ein hoher Milchkonsum auch mit einer höheren Sterblichkeit bei denjenigen ohne Fraktur während der Nachbeobachtung verbunden.In den Analysen berücksichtigten wir keine Frakturen, die durch metastasierten Krebs verursacht wurden, aber Fälle von Frakturen aufgrund eines Verdachts auf ein schweres Trauma wurden, wie empfohlen,36 37 in der Analyse beibehalten, da diese Frakturen – wie gewöhnliche Fragilitätsfrakturen – auch häufiger bei Patienten mit niedrige Knochenmineraldichte.Die Möglichkeit einer umgekehrten Kausalitätstheorie wird auch durch die Tatsache widerlegt, dass fermentierte Milchprodukte mit einem verringerten Frakturrisiko in Verbindung gebracht wurden und dass eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Hüftfrakturen nicht mit einer höheren Milchaufnahme verbunden war.Darüber hinaus wurde die Änderung des durchschnittlich berichteten Milchkonsums in der schwedischen Mammographie-Kohorte während einer langen Nachbeobachtung nicht durch eine Änderung des Komorbiditätsstatus beeinflusst.Darüber hinaus ist es wahrscheinlicher, dass prospektive Designs eine nicht differenzielle Fehlklassifikation erzeugen und somit die bewertete Assoziation abschwächen.Nichtsdestotrotz können wir die Möglichkeit nicht ausschließen, dass unser Design oder unsere Analyse ein Phänomen der umgekehrten Kausalität nicht erfasst hat.Eine hohe Milchaufnahme geht mit einer höheren Energieaufnahme einher, wie die Ausgangscharakteristika unserer Teilnehmer zeigen.Die Ergebnisse sowohl aus Kohortenstudien52 53 als auch aus randomisierten kontrollierten Studien54 55 zeigen jedoch, dass eine hohe Aufnahme von Milchprodukten trotz einer höheren Energieaufnahme nicht mit einer Zunahme des Gewichts oder des Body-Mass-Index verbunden ist.Diese Ergebnisse stimmen mit der vorliegenden Studie überein, in der diejenigen, die eine hohe Milchaufnahme angaben, auch eine höhere Energieaufnahme, aber einen ähnlichen Body-Mass-Index im Vergleich zu Frauen und Männern mit einer geringeren Milchaufnahme hatten.Ökologische Studien deuten auf höhere Sterblichkeitsraten aufgrund von Frakturen und ischämischer Herzkrankheit in Ländern mit hohem Milchkonsum hin.56 57 Es wurde auch vermutet, dass ein höherer Milchkonsum das Risiko für bestimmte Krebsarten und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeinflusst.11 58 59 Metaanalysen von Kohortenstudien zu den Zusammenhang zwischen Milchaufnahme und Sterblichkeit11 und Frakturen12 13 haben eine signifikante Heterogenität zwischen den Studien gezeigt.In der Kategorie „höherer Milchkonsum“ beispielsweise weisen einige niedrigere Sterblichkeitsraten und einige höhere auf.Vergleiche zwischen Studien werden durch Unterschiede im Expositionsbereich, der Zusammenfassung verschiedener Milchprodukte als Exposition, der Methode zur Ernährungsbeurteilung, dem allgemeinen Ernährungsmuster, der Prävalenz von Laktoseintoleranz, der Ergebnisbewertung und der Studiengröße behindert.Um die Gesamtheit der Evidenz zur Rolle des Milchkonsums bei Tod und Knochenbrüchen zu berücksichtigen, empfehlen wir, diese Unterschiede zwischen den Studiendesigns in zukünftigen Metaregressionsanalysen von Beobachtungsstudien zu berücksichtigen.dass keine wichtigen Aspekte der Studie ausgelassen wurden;Registrieren Sie sich für Benachrichtigungen Wenn Sie sich für Benachrichtigungen registriert haben, sollten Sie Ihre registrierte E-Mail-Adresse als Ihren Benutzernamen verwendenWenn Sie Zitate nicht importieren können, wenden Sie sich bitte direkt an den technischen Support für Ihr Produkt (Links führen zu externen Websites):Vielen Dank für Ihr Interesse, The BMJ bekannt zu machen.HINWEIS: Wir fragen Ihre E-Mail-Adresse nur ab, damit die Person, der Sie die Seite empfehlen, weiß, dass Sie sie sehen wollten und dass es sich nicht um Junk-Mail handelt.Wir erfassen keine E-Mail-Adresse.Diese Frage dient dazu, zu testen, ob Sie ein menschlicher Besucher sind oder nicht, und um automatisierte Spam-Übermittlungen zu verhindern.